干粉吸入制剂中的“关键”技术——药物微粉化制备 

来源：中国粉体网   青黎

中国粉体网讯  吸入制剂是药物学、吸入动力学、颗粒动力学、流体力学、表面科学和吸入器设计加工等多种技术的结合，研发难度极大。药物在肺部的沉积率是影响药物疗效的关键因素。要做到精确分配剂量，通过吸入气流递送药物到肺部，其性能取决于药粉、处方和吸入装置等复杂因素。干粉吸入剂的设计也需要考虑到药物、载体、气流等协同作用。此外，干粉吸入剂在生产中还面临着诸如生产成本、材料筛选、使用者体验等挑战，所以针对干粉吸入剂的工艺难点需要不断完善。药物粉末的粒径分布，这是影响DPI吸入效率的关键因素，理想的空气动力学粒径范围为0.5~5.0um，大于此范围的粒子大多沉积在上呼吸道，小于此范围的粒子则很容易被呼出或粘附在口腔，因此对颗粒较大的药物必须进行粉碎才能达到肺部给药要求。药物微粉化制备技术成为了干粉吸入剂制备工艺中的一项关键技术，主要包括：(1)气流粉碎技术；(2)喷雾干燥技术；(3)喷雾冷冻干燥技术；(4)超临界流体技术；(5)重结晶技术；(6)超声波沉积结晶法；(7)高重力控制沉淀技术。

                                                                                  JP-20型气流粉碎机

1. 气流粉碎技术：

   气流粉碎技术是用高速气流来实现干式物料超微粉碎的方法。原料经过粗粉碎、细粉碎后进入气流粉碎机进行超微粉碎。利用高速的超音速气流使固体物料加速，通过粉碎室内的粉碎喷嘴，喷射超音速气流，使粉碎物料在气流高速冲击以及粉料互相撞击下达到粉碎的目的。在上升气流的作用下被粉碎物料进入分级室进行分级，分级后粗颗粒返回粉碎室继续粉碎。气流粉碎技术在生物领域的研究主要是对生物质有效成分的提取技术、理化特性、微观形貌和粒度等方面，基本集中在食品和医药行业。经大量试验研究表明，超微气流粉碎技术在制药产业中有着广阔的应用前景，它可将中草药原料粉碎至1~5μm，并且所得药粉粒度细、分布窄且污染小，对药物的溶出和吸收都十分有利。邵陆通过显微镜检发现气流粉碎的芩连胶囊中的黄连、赤芍细胞组织结构均被破坏，因此在体内抗菌作用时，气流粉碎的芩连胶囊强于传统粉碎的芩连胶囊和芩连片，有力地证明了气流粉碎在提高药效方面的作用。

2. 喷雾干燥技术

   喷雾干燥技术是从料液中获得超微干粉料的一种较好的方法。其基本原理是利用雾化器将一定浓度的料液喷射成雾状液滴，落入一定流速的热气流中，使之迅速干燥，获得粉状产品。采用喷雾干燥技术可制备出质量均一、重复性良好的球形粉料，缩短粉料的制备过程，也有利于自动化、连续化生产，是制备优良超微粉的有效方法。

   （3） 喷雾冷冻干燥技术

   喷雾冷冻干燥是真空冷冻干燥和喷雾干燥技术的结合，具有真空冷冻干燥技术生产的产品生物活性高、营养物质保存较完整等优点。相比真空冷冻干燥技术，制得的粉状产品粒径更小、所需冻结时间和干燥时间更短；相比喷雾干燥技术制得的粉状成品具有多孔性、生物活性更高、产品质量更好等优点。

3. 超临界流体技术

   超临界流体是指温度处于其临界温度以上、且压力处于临界压力以上的流体。其中，CO2是超临界流体研究中应用最多的体系，而N2也将会有很好的发展前景。超临界流体兼有液体和气体的双重性质: 密度及与密度相关的性质更接近于液体，而其扩散性和黏度等传质性质更接近于气体。利用超临界流体这些特殊的物理性能，可对物质进行加工而不会引起溶剂污染; 而超临界流体的工艺条件通常是温和的，从而为加工敏感的含能材料提供了便利; 此外，通过控制调整工艺条件，也可相对简单地控制含能材料的粒度及粒度分布，等等。

4. 重结晶技术

   结晶法原理是利用混合物中各组分在某种溶剂中的溶解度不同，或在同一溶剂中不同温度时的溶解度不同，而使它们分离的技术。超临界流体重结晶技术实质是：在超临界状态下，降低压力可以导致过饱和的产生，而且可以达到高的过饱和度，固体溶质可从超临界溶液中结晶出来。由于这种过程在准均匀介质中进行，能够更准确地控制结晶过程。在超临界流体重结晶技术中，超临界流体快速膨胀过程和抗溶剂结晶过程是两个研究比较深入，并很有应用前景的超细微粒制备技术。

5. 超声波沉积结晶法

   超声波既可以使过饱和溶液的固体溶质产生迅速而平缓的沉淀，又可以强化晶体生长。溶液结晶在有机可溶性物质和无机盐类的分离和纯化方面有着十分重要的作用，它不仅可以把溶质以固体状态与溶液分开，而且由于不同晶体具有不同的晶格，因此它还可以用于纯化晶体物质。在制药行业中，为了得到细小而均匀的颗粒，已将超声结晶用于生产口服或皮下注射悬浮液药剂。其他还有超声波强化硝酸钾、乙酰胺、酒石酸钾钠等溶液结晶的实例。

6. 高重力控制沉淀技术

   Chen等于2000年提出高重力控制沉淀法(HGCP)，这是一种较有前途的纳米晶制备技术。在装置中，两股流体沿管道流入旋转填料床，在转子的带动下，填料床以每分钟几百到几千次的速度旋转，两股流体在高速离心力的作用下进行混合、扩散，并形成小液滴从出口流出。转速、反应物浓度和体积流量是影响颗粒尺寸的关键因素。有研究显示，随着填料床旋转频率的增加，纳米晶平均粒径迅速减小，直到在20～25Hz的较高频率下达到50nm以下的稳定粒径；超过25Hz后，转速进一步增加不会影响颗粒大小。而反应物浓度与体积流量增加会使溶液的过饱和度和成核速率升高，从而导致小颗粒的生成。HGCP最大的优点是操作不需要稳定剂。

   小结：药物超细微粒的制备已成为当今药剂学研究领域的一个重要课题。在药物制剂研究中，将药物颗粒超细化具有多方面的优越性：提高活性物质的生物利用度；减少药物的治疗剂量降低药物的不良反应；改变药物的释放机制；适应药物吸收部位的生理特点，满足其对药物粒径的要求。我国干粉吸入技术仍处于摸索阶段，需要不断研究和创新，逐步缩小与国外药企的差距。吸入制剂由于给药装置的特殊性和递药部位的特殊性，决定了其生物等效性评价的复杂性。简而言之，对于干粉吸入制剂的研究与开发任重而道远。

   参考来源：

   1、陈永奇博士：吸入剂市场外企为王，国内药企如何突围？

   2、秦军，顾晓娟. 药物超细微粒制备技术的概述

   3、中国粉体网：【综述】药物微粉化技术的13种方法

   4、杨杰，彭润玲等. 喷雾冷冻干燥技术与设备发展现状5、刘燕，王威强等. 应用超临界流体重结晶技术制备药物微粒

   6、分析测试百科网：超声波的结晶与粉碎

   7、尚菲菲，宋小兰等. 超临界流体技术在制备含能材料微胶囊中的应用

   8、田 阳，彭一凡等. 纳米晶体药物制备技术的研究进展（中国粉体网编辑整理/青黎）

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