中国粉体网讯 粉体是固体物质存在的一种普遍形式，是由一定尺寸颗粒组成的集合体。粉体加工技术一直广泛应用于自然界，不仅在传统工业发展中占有重要位置，而且近年来在生物、植物、中药等领域发展势头迅猛，且备受研究者关注。中药粉体作为固体制剂的中间体或最终应用形式，其吸湿性、润湿性、孔隙率与松密度等理化性质的优劣很大程度上决定了制剂成型的好坏与临床用药的安全，这些特殊的粉体学性质将影响到制剂的生产与临床应用。因此，粉体常通过物理方法实现对颗粒表面的处理，使其最大程度发挥自身性能，使粉体的综合性质实现全面提升。
粒子设计技术作为粉体改性技术的重要手段之一，早在20世纪90年代就已崭露头角，该技术常被认为是基于粉体理化特性的需要，实现粉体粒子结构与功能设计的新技术，通过微观设计实现宏观调控,进而扩大粉体使用范围的适宜性。
2 粒子设计技术
2.1 粒子设计技术的概述
粒子设计技术是借鉴材料科学领域的发展成果，根据粉体的理化性质，在微观层面对粉体进行结构设计和功能设计，提高粉体使用性能的一项技术。广义概念中的粒子设计具体实践手段包括粉体表面改性与粒子复合。粉体表面改性指用物理、化学方法对粉体粒子进行处理，有目的地改变粉体表面物理化学性质。粒子复合则通过分散或重组构建特殊的粒子结构，如壳核式、框架式等结构而改变粉体的某种性质。有学者将粒子复合等同于狭义概念上的粒子设计，并认为其属于粉体改性研究范畴，值得讨论与商榷。
2.2粒子设计技术的分类
在中药粉体领域应用中，依据研究对象的不同，粒子设计技术主要分为面向中药饮片粉末、中药提取物的2套技术体系，前者主要借鉴超微粉碎技术的发展而形成，后者则更多立足于现代材料科学相关技术而发展，二者均大量吸纳了粉体工程学的设计思想、原理及相关技术。
在中药粉体领域的具体应用中，2套技术体系常单独或联合用于全饮片粉末、半干浸膏粉末以及全浸膏粉末的粒子设计实践，见图1。粒子设计导入中药饮片粉末所形成的复合粒子，粒径多在100μm左右，结构模型为壳核式、框架式及复合式，见图2。中药提取物定向重组为复合粒子后粒径多在10μm以下，结构模型多为壳核式(包覆式)和均一式(混合式)，其中包覆式按照包覆层形态的不同，又分为层包覆和粒子包覆，粒子包覆又分为沉积型和嵌入型2种，见图3。
图1粒子设计技术的核心技术手段及其在中药领域设计对象分类
A．壳核式；B．框架式；C．复合式
图2 粒子设计导入中药饮片粉末所形成的复合粒子结构
A．混合式;B．层包覆式；C．粒子包覆式( 沉积型)； D．粒子包覆式(嵌入型)
图 3 粒子设计导入中药提取物粉末所形成的复合粒子结构
2.3 粒子设计技术的特点
粒子设计技术的主要特点体现为：①在微米级尺度对处方粒子进行精密分散与定向重组，所得复合粒子为最小释药单元包含处方所有药物，具有“小而全”的特点； ②微米尺度的分散有利于克服普通粉体混合过程中分散不均匀的缺陷，具有“小而匀”的特点，有利于保障制剂的均一性，使其稳定可控； ③微米尺度的定向排列组合，有利于改善制剂的宏观制剂学缺陷，如有目的地将吸湿性强、口感不佳或易挥发散失的中药粉体或提取物复合于粒子内部，可显著克服制剂易吸潮、口感差、挥发性成分易散失等不足； ④微米尺度下的粉体通常具有更大的比表面积，有利于有效成分溶解与扩散，进而提高生物利用度，节约药材资源。
3 粒子设计技术在中药粉体领域的应用研究
3.1 粒子设计技术方法
近些年，粒子设计技术常被应用到医药领域中，用于解决中药生产中的一些共性缺陷，如复方制剂因药材性质差异明显，粉体学性质不佳导致的流动性差、吸湿性强、有效成分溶出度低、制剂不稳定、易挥发、刺激性气味等制剂学缺陷。
粒子设计技术根据工艺形式的不同分为结构粒子设计技术和表面粒子设计技术。中药制剂中用到的结构粒子设计技术包括超微粉碎技术、粒子机械复合等。中药制剂中用到的表面粒子设计技术有溶胶-凝胶法、异相凝聚法、表面改性技术、溶剂挥发法等。在目前的技术水平之下，最常用于中药粉体改性的粒子设计技术有：超微粉碎技术、粒子机械复合、表面改性技术、溶剂挥发法。
超微粉碎技术借助机械力作用对粉体粒子进行碰撞、摩擦、剪切等完成细胞的破壁行为，将粉体粒子的粉碎粒度控制在小于75μm的微粉范畴。对于含油、挥发性成分的基础物料，超微粉碎技术可以在低温或深冷状态下实现细胞破碎，确保在其他成分有效溶出的同时实现不稳定生物活性成分的最大保留率。超微粉碎技术实现了中药粉体的细胞级粉碎，达到了中药粉体粒子最大程度的微纳化，破壁率高达95%。
粒子机械复合以药材自身理化性质为基准对药材粒子分类、改性工艺设计，调控药材的投料顺序、投料比例、复合方式及复合时间等，将随机分散混合的中药粉体有序排列，降低粉体粒子的不确定性，实现药材粒子特定结构和功能的设计。粒子机械复合借助机械力的作用完成粒子粒径的粉碎，实现粒度的分级，其中以大粒径粒子为母离子作为粒子设计中的内核粒子，以小粒径粒子为子粒子作为粒子设计中的外壳粒子，通过机械力、分子间作用力、范德华力的不断作用，壳粒子转变为高活性状态的超细粒子，逐渐吸附、嵌入、包裹于核粒子表面。
粉体表面改性技术主要借助表面改性剂的优势对粉体粒子进行微囊化、微球化、机械复合处理实现对粉体粒子的包覆、嫁接、沉积等，最终完成对粉体粒子的表面修饰、改性及性质优化。近年来，表面改性技术常被应用到中药制剂的生产制备中，改善处方粉体物料的润湿性、流动性、吸湿性等特性指标，常用的改性剂有纳米粒子、表面活性剂、润湿剂、黏合剂、分散剂以及高分子材料等。
基于粒子设计技术的作用机理及改性优势，溶剂挥发法也可根据中药粉体的理化性质，采用“药辅合一”的指导思想，将2种或多种药材粒子进行有序的包裹，从微观层面对粉体进行结构、功能设计，提高粉体性能，其中结构设计包括粒子形状、组成、组成比例、粒径、粒径分布、表面特征、气、味等；功能设计包括分散均匀性、防潮性、崩解性、流动性、沉降性、挥发性成分的稳定性、难溶性成分的增溶性等。该技术可实现中药粉体表面结构和功能目的的有效调控，克服中药散剂的制剂学共性缺陷，提升中药散剂的制剂品质。
3.2 改性技术的选择依据
中药粉体在选择改性方式时应先考虑处方中药材的性质，严格遵循药材配伍规律及性质表现，合理适度的运用新型技术，在技术利用率最大化的同时服从中药理论的基本宗旨，实现新型技术与传统制剂的最大融合。
改性方式与改性剂的选择是实现表面改性的技术关键。表面改性技术常涉及到辅料的加入，引起制剂剂量增加，故需考虑辅料的加入对制剂疗效、安全性的影响，严格遵循中药制剂变更原则添加适宜辅料。中药粉体大多是复合粉末体系，粉体粒子性质差异明显，在进行表面改性前应着重关注药材本身特性，利用优势克服缺陷。在选择改性剂时，应注意改性剂本身的性质，在修饰药材粉末的同时不可影响药效发挥、带来不良反应及用药安全，合理确定改性剂的用量，避免辅料加入过多增大制剂剂量。故在选择表面改性技术对粉体改性前需要对原药材、改性手段、改性剂进行精细分析。
4 结语
粒子设计技术是通过粉体性质干预提升中药固体制剂质量的有力工具。2020年版《中国药典》一部收载中药成方制剂2711种，其中丸剂386种(含藏药2种)、滴丸12种、散剂70种、片剂324种、颗粒剂226种、胶囊剂307种、丹剂35种、茶剂19种、锭剂2种、条剂2种，固体制剂累计占比51.01%(1383/2711)；药智网数据库收载的7978种中成药中，包括片剂1403种、散剂503种、颗粒剂828种、胶囊剂1444种、丹剂202种、茶剂96种、锭剂12种、条剂2种，固体制剂累计占比56.28%(4490/7978)。
由此可见，基于中药粉体学性质，发掘其制剂学缺陷，导入粒子设计技术改善制剂质量，提高药剂临床用药顺应性与安全性，对于中药固体制剂品质的提升显得极为必要。不过需要注意，面向中药饮片粉末的粒子设计技术体系面临较大的争议，该技术体系立足于超微粉碎技术的发展而建立，但超微粉碎技术目前尚未得到国家的全面认可。
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（中国粉体网编辑整理/青黎）
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