中国粉体网讯 近日，绿叶制药集团宣布，其自主研发的抗肿瘤创新制剂——注射用醋酸戈舍瑞林缓释微球3个月长效剂型（LY01022）已获得国家药品监督管理局药品审评中心批准开展临床试验，拟用于治疗可用激素治疗的前列腺癌和乳腺癌。
戈舍瑞林是一种促性腺激素释放激素激动剂，用于乳腺癌、前列腺癌及子宫内膜异位症等多种病症的治疗。目前，戈舍瑞林已上市的唯一剂型为皮下植入剂。绿叶制药通过创新微球技术开发的每月给药一次的注射用醋酸戈舍瑞林缓释微球（LY01005），在给药周期内可实现平稳的药物释放。本次获批开展临床试验的LY01022为戈舍瑞林微球制剂的3个月长效剂型。与1个月给药一次的制剂相比，LY01022延长了给药周期，减少了注射频率，可进一步改善患者的用药依从性。
市场竞争格局较优
微球制剂的发展已经历30余载，是新型制剂中的重要分支。1985年，日本武田推出全球第一款微球制剂，名为抑那通的亮丙瑞林微球，主要用于前列腺癌及乳腺癌。此后，全球陆续有新的微球种类面世，涉及恶性肿瘤、糖尿病、精神疾病等领域。微球制剂是缓控释制剂中的一种主要剂型，目前各产品种类的玩家相对较少，竞争格局较优。据了解，全球有10余种微球产品推出市场，已有多个微球产品全球销额超过10亿美元，微球市场呈现少而美的特点。
中国微球行业起步相对较晚，2000年，日本武田制药的注射用醋酸亮丙瑞林微球首次进入中国；2001年和2005年，德国Ferring的曲普瑞林和Novartis/诺华的奥曲肽微球前后在中国市场上市，微球制剂逐渐打开中国市场。国内企业陆续开展微球产品研究，丽珠制药和北京博恩特于2009年推出国产亮丙瑞林微球。2010年，《中国药典》收录《微球、微囊和脂质体指导原则》。随后，《中国药典》在2015年将附录改为《微球制剂指导原则》，针对微球产品提出更细致化的要求，中国微球制剂行业进入快速发展期。
微球行业壁垒较高
去年11月，丽珠集团在接受机构调研时曾这样描述微球的竞争环境，“由于微球的生产不能直线放大，生产工艺复杂，重复性和稳定性都有一定的难度，因此微球制剂最大的壁垒是产业化。目前全球已上市的微球很少，也从一个方面说明了微球的进入壁垒很高。此外，微球研发周期很长，需要时间。前期开发、产业化都需要不断摸索调整。”
从原料端看，制备微球所用的聚乳酸（PLA）和聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）等聚合物材料种类较少，国内微球相关企业在原料上依赖进口。
从技术上看，微球的制备技术较多，但并无绝对优势技术，需要根据药物的理化性质决定适合的制备方法。不同药物适用的微球制备技术不一，各种参数调试过程繁杂。即便是同一方法，用于制备不同结构的微球时，其制备参数、结构形成原理也会有所差别，如溶剂挥发法。因此，微球制剂较难实现产业化线性放大。常用的微球制备方法包括乳化挥发法、相分离法、喷雾干燥法、盐析固化法等。目前，较新颖的微球制备技术包括复合微球、超临界流体法、膜乳化技术等。
从设备端看，微球制剂的生产设备需要定制，而且生产设备需要在长期的生产中不断改良，费用相对较高。
微球制剂作为新型高端制剂，微球制剂的研发、生产难度大、技术壁垒高。高端制剂，尤其以长效微球、纳米晶、透皮贴剂、脂质体等便捷且长效的创新剂型，其创新难度与其他大分子或原创新药相比，主要集中在CMC环节。CMC环节中所有关键参数的获得，都需要较长时间去试验验证后，固化下来并程序化。绿叶制药研发全球研发总裁李又欣在谈及瑞欣妥13年的研发历程时，提到有相当长时间花在CMC环节上。
李又欣回忆，在长效微球的研发中，从项目立项开始，知识产权分析、关键原辅料筛选、生产设备设计、关键工艺参数确定、临床试验方案设计，乃至关键人才的培养等，每一环都有核心问题需要突破。
微球制剂的研发，不仅仅是原料、技术、设备这些基础装备的壁垒，更在于体系建立过程中数不清的难关要突破，像游戏中的“打怪升级”，需要不断解锁新的技能，不断打磨创新。
小结：
绿叶制药在创新微球技术研发领域深耕多年，从关键辅料到制剂均为自主研发，打破海外技术垄断的同时，成功实现产业化转换。目前，在药物分子传递学、系统工程学、细胞药物化学等学科发展推动下，微球制剂的技术路线也在持续革新，产品质量持续提升。微球制备技术和工艺的不断优化与创新发展，有利于推动微球制剂需求增长，带动整体微球市场规模的提升。
参考来源：
绿叶制药：绿叶制药戈舍瑞林微球三月剂型在华获批开展临床，全球领先微球技术平台创新成果加速转化
开源证券：圣兆药物：深耕靶向、缓释注射剂，产品上市在望
东莞证券：微球市场需求广，国产崛起正当时
E药经理人：十年研发路，瑞欣妥上市后，给绿叶带来了什么？微球技术到底难在哪里？
证券之星：丽珠集团：11月14日接受机构调研，国信证券顺德分公司、投资者参与
药物递送：微球制剂：一粒微球的使命是什么？
（中国粉体网编辑整理/青黎）
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