中国粉体网讯 根据生物药剂学分类系统（BCS），目前开发的药物中只有约5%的药物具有高渗透性和水溶性（BCSI）的特点。约90%的药物属于BCSII或BCSIV，表现为溶解度差，因此增加水溶性差的药物的溶解度是许多药物分子面临的一个重要问题，这可能直接影响生物利用度。
热熔挤出（hot-meltextrusion，HME）技术又叫熔融挤出技术，是指将药物、增塑剂和聚合物等辅料在熔融状态下混合后，以一定的压力、速度和形状挤出形成药物产品的技术。该技术是极具潜力的、可显著增加难溶性药物的溶解度的生产技术，主要通过生产无定形固体分散体提高溶解度和生物利用度。从广义上讲热熔挤出技术也可认为是干法制粒的方法之一，但其功能与产生的作用却远非如此。
HME技术的制备过程
热熔挤出原理
（图片来源：高岩.热熔挤出技术制备伊曲康唑固体分散体的研究）
制备过程主要包括：旋转螺杆将原辅料混合物转移到挤出机的机桶，加热，熔融，经出口模具，冷却，制成均匀的半成品。生产主要工序包括进料、螺杆送料、搅拌、捏合、高温熔融、出料、冷却和粉碎。螺杆送料过程也同时发挥捏合作用，促进物料熔融和均质化。螺杆可配置30°、60°和90°等不同角度的捏合单元，实现高效的混合和捏合。挤出机的机筒由多个可单独加热的区域组成，不同区域的温度控制，决定最终热熔体状态和黏度。收集离开出口模具的物料，冷却后粉碎。
HME技术的主要参数
流变学是指导热熔挤出处方筛选和工艺参数的优化及在线工艺控制的理论基础。在选择辅料或载体基质时，玻璃化转变温度是一个重要关注点，这是因为热熔挤出时所选择的温度通常要高于辅料或载体基质玻璃转化温度20～40℃的温度下进行挤出。此外，螺杆速度也是一重要参数。实际操作过程中，温度控制参数较螺杆速度参数更为重要。
HME技术的处方组成
HME技术制剂处方组成包括原料药和辅料，原料药即药物活性成分，辅料主要包括载体、增塑剂和功能性材料等。原辅料除了要满足正常的安全性和纯度等基本要求之外，同时要具备一定的热稳定性和相容性。
难溶性药物在运用热熔挤出技术时既要操作温度下的热稳定性，同时原辅料之间要具备相容性，使原辅料由两相或多相体系混融后成为单相体系，表现为具有单一的玻璃转化温度。大部分原料药是在结晶状态制备，与无定型相比具有更稳定的热力学特征。结晶形式具有独特的优点，包括物理（例如吸湿性）和化学稳定性，加工能力和多种形式（例如多晶型，无水物，水合物和溶剂化物）的可用性。
常见的辅料或载体基质包括PVP/PVA、HPMCAS和HPMC等。辅料或载体基质的玻璃转化温度高，物理稳定性好，但热熔挤出工艺困难，此时，可添加适量增塑剂，以降低其玻璃转化温度。
常见的增塑剂包括硬脂酸类、维生素E及表面活性剂等，如泊洛沙姆188和泊洛沙姆407、D-α琥珀酸生育酚聚乙二醇酯（TPGS）、聚山梨酯20（tween20）、聚山梨酯80（tween80）和丙二醇单月桂酸酯等。常见的助流剂，如二氧化硅，可有助于物料在整个加工过程中的顺利传送。
HME技术在制药行业的应用研究
（1）改善API溶解性能
疏水性药物的难溶性是限制其吸收的主要障碍，通过HME制备固体分散体的方法，可促进难溶药物的溶解而提高生物利用度。随着对HME工艺参数优化的深入研究，以及对聚合物载体性能更好地开发，HME技术有望在提高难溶性药物溶解性与药物疗效方面发挥更大的作用。
HME是一种制造药物共晶体的替代技术，且具有工业放大的潜力。药物共晶体是指API与共晶形成体通过分子间作用形成的一种新晶态结构，可不改变药物活性的同时而提升溶解度和生物利用度，其分子以特定化学计量比存在，在药物产品开发中占有重要地位。HME在制备药物共晶方面不仅克服了传统液体共晶体生产中缺乏成熟放大技术和潜在溶剂残留的问题，而且有效避免了其间歇操作的劣势，实现了共晶产品化学计量的精确，为制药行业带来了一种高效、高质量且低成本的共晶生产新模式。
（2）药物掩味
传统掩味策略主要依赖矫味剂来掩盖药物的不良口感，而此方法并非对所有药物的苦味都能有效掩盖，且可能会负面影响药物稳定性。相比之下，HME提供了一种不同的掩味机制，通过将药物与掩味聚合物在高温下混合，苦味API被封装在聚合物内，有效阻碍了味蕾直接接触苦味药物。
（3）缓释制剂
缓释制剂具有血药浓度平稳、给药次数少、毒副作用小等优点，一直是药物开发的热点。随着HME技术的出现，其在缓释制剂制备过程中的应用也越来越多。市售的以热熔挤出技术制备的布洛芬缓释制剂为代表，已有广泛应用。
（4）靶向制剂
靶向制剂可以通过向靶组织、靶细胞、靶器官定向输送药物来提高药效、减少甚至避免不良反应。HME技术可通过处方筛选，灵活选择载体和增塑剂等辅料，已被应用于制备靶向制剂的研究中。利用HME技术制备靶向制剂，使其在病灶部位定向释放。
（5）口腔分散薄膜（ODF）制剂
ODF是超薄片层、印章大小的药物剂型，且不需摄入水即可在口腔快速分散溶解。特别是对吞咽有困难的儿童或老年患者，ODF因其更好的依从性而被广泛认可。相较于传统的溶剂浇筑法，HME开发ODF可简化生产流程，在消除溶剂残留问题的同时，还能提高药物溶解性。
（6）植入制剂
植入制剂是供植入人体内的无菌固体制剂，具有减少给药次数以及延长药物作用时间等特点，临床上广泛用于抗肿瘤、避孕、治疗眼部疾病和糖尿病等。HME因其具备无溶剂与可连续生产等优势，为植入制剂的开发提供了有效途径。随着对HME的进一步研究与适宜载体材料的选用，该技术将在未来的植入制剂开发中发挥更加关键的作用，也为其他慢性疾病，如戒毒等治疗提供了新的药物递送策略。
（7）半固态制剂
HME为半固体制剂的制备提供了一种创新方法。与传统的制备方法相比，HME技术将熔融和混合步骤合二为一，确保了产品的均匀性并提高了其生产效率。此外，由于混合是由螺杆元件执行，避免了额外的搅拌器和刮刀的需求，从而减少了设备成本。螺杆元件也有助于减小颗粒粒径，使软膏更细腻，从而提高患者使用体验与依从性。
（8）3D打印制剂
熔融沉积建模（FDM）是主流的3D打印技术之一，通过高温挤出热塑性细丝逐层创建3D对象，因其灵活的制造能力，几乎可以打印出任何形状的药品，故在个性化给药方面具有的巨大潜力。热塑性载药长丝可通过HME制备，并用于FDM 3D打印机直接打印制剂。因此，HME和FDM技术可以组合成一个集成的连续处理平台，为药物制剂开发提供了新的维度。HME在此平台中扮演着关键角色，主要负责制备载药的热塑性长丝，这些长丝可通过引入热稳定性的功能性辅料改善其特性。另外，通过选择不同的聚合物载体与调节HME工艺参数，可控制药物不同速度的释放，从而实现药物个性化的定制。
（9）其他应用
HME在化学药物的研发中占据着重要位置，而近年来在中药和生物药研究中的应用也正逐步展现出巨大的发展潜力和实际价值。特别是其在解决中药湿敏问题和提升生物药稳定性方面展示了显著应用价值。
小结：
HME技术是一种可连续生产的制剂工艺，其生产工艺流程短，规模放大设备成熟，产量调节灵活，具有较大的产业化优势。HME技术能够参与几乎所有类型固体制剂的生产，从制药上游制备固体分散体改良原料药性质，再结合下游制药技术生产片剂或胶囊等制剂发挥增溶、掩味、缓控释等方面的应用。此外，还能一步成型制备口腔分散薄膜与植入剂等固体制剂或软膏等半固体制剂，以及制备含药聚合物长丝并结合3D打印直接打印成型药物。随着HME技术的不断发展、新型设备和新型材料的不断出现，HME将在制药领域越来越受到青睐，为制药开发带来巨大的发展空间。
参考来源：
1、王敬文等,浅谈药物制剂制备技术助力我国药物制剂创新发展.
2、药事纵横：热熔挤出工艺中如何选择合适的聚合物载体
3、杨兵，赵朋等.热熔挤出技术在制药行业中的应用研究进展
4、中国粉体网：热熔挤出技术及其在制药领域的应用
（中国粉体网编辑整理/青黎）
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