引言

API， Active Pharmaceutical Ingredients，药物活性成分，也就是通常所说的原料药。原料药是用于药品制造中的一种物质或物质的混合物，在疾病的诊断、治疗、症状缓解、处理或疾病的预防中有药理活性或其他直接作用，或者能影响机体的功能或结构。在原料药的众多性能中，溶出度是备受关注的其中一项性能。溶出度，指的是药物从片剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度，直接影响药物在体内的崩解、溶解和吸收，并且不论是难溶药物还是易溶药物都需要考虑溶出度的问题。影响溶出度的因素有很多，如配方和辅料的选择、药物工艺的影响以及测定方法的选择等，除此之外，原料药颗粒的性质也会对其溶出度造成影响，比表面积就是其中一项参数。

原料药的比表面积除了影响溶出度外，还会影响其颗粒粒径和溶解度等性质。在一定条件下，同等重量原料药的比表面积越大颗粒粒径则越小，溶解和溶出速度也相应加快。通过对原料药比表面积的控制，还可使其达到很好的均匀度和流动性，保证药物含量分布均匀。由此可见，原料药的比表面积对控制原料药性质非常重要。因此，在美国药典USP<846>，日本药典JP 3.02、欧洲药典Ph. Eur. 2.9.26和《中国药典》2020年版四部通则第二批增修订的理化分析内容中，都明确规定了药物粉体比表面积的测定方法。

比表面积是什么？

通常被广泛使用的概念是表面积或外表面积，指物质暴露在外所有表面的面积之和，单位是平方米（m2）。而比表面积指的是单位质量物质的表面积，单位是平方米/克（m2/g），即物质的外表面积除以该物质的质量。

原料药的比表面积测试原理

原料药比表面积的分析测试方法有很多种，其中气体物理吸附法是最成熟和通用的方法。其基本原理是测算出某种气体分子在原料药表面形成完整单分子吸附层的吸附量，乘以每个分子的覆盖面积即得到原料药的总表面积，再除以原料药的质量得到比表面积。

在原料药的气体物理吸附测试中，原料药被称为吸附剂，被原料药吸附的气体称为吸附质。原则上只要和原料药不发生化学反应的气体均可用作吸附气体，目前使用最为广泛的吸附气体是氮气。气体分子在原料药表面形成完整单分子吸附层的吸附量需要通过处理吸附等温线数据求出，吸附等温线的测定方法分为动态流动法和静态体积法，其中静态体积法是通用的测定比表面积的方法。

静态体积法测试通常在液氮温度下进行。在样品管中放置准确称量的经预处理的原料药样品，使整个系统达到所需的真空度，然后将样品管浸入液氮浴中并充入已知量的氮气。原料药吸附氮气会引起系统压力下降，待达到吸附平衡后测定气体的平衡压力，并根据吸附前后系统压力变化计算吸附量。逐次向系统增加氮气气体量改变压力，重复上述操作，测定并计算得到不同的平衡压力下的吸附量值，以平衡压力对吸附量作图即可获得吸附等温线，最后结合B.E.T方程计算出原料药的比表面积。

图1：静态体积法系统示意图

原料药的比表面积测试仪器

目前已商业化的静态体积法仪器种类繁多，针对药物行业的实际需求，麦克仪器公司甄选出两个系列仪器-Gemini系列和TriStar系列气体物理吸附仪，可为原料药与各类药物粉体/颗粒提供高精度、高效率和高标准的检测解决方案。 

图2：Gemini系列气体物理吸附仪

   图3：TriStar系列气体物理吸附仪

对于原料药这类比表面积较低的材料，为了得到精确的测试结果，有时可能需要使用价格昂贵的氪气作为吸附气体。Gemini系列气体物理吸附仪，采用独特双管设计，能够有效的消除测试误差，无需氪气即可进行低比表面积材料的气体物理吸附测试，并以高效率获取高精度的测试结果，最快在30分钟内可完成原料药的比表面积测定。

TriStar系列气体物理吸附仪同样具备原料药气体物理吸附测试所必需的高精度和高效率的特点，配备三个分析站，可同时进行多个原料药样品的气体物理吸附测试，进一步提高了测试分析效率。

值得一提的是，TriStar系列和Gemini系列仪器均可配备confirm版本软件。该软件满足21 CFR Part 11的要求，具备验证、安全、审计追踪和报告等功能，可有效确保数据安全性、真实性和完整性。

原料药的比表面积测试结果实例

为了表征某种原料药的比表面积，对其进行了77K（液氮温度）下的氮气吸附等温线测试（如图5所示）。从吸附等温线中可以看出在相对压力0.994时该原料药的平衡吸附量仅8.7205 cm3/g STP；使用B.E.T方程处理该吸附等温线，通过计算可得到该原料药的比表面积为4.9453 m2/g，线性相关系数为0.9999（如图6所示）。

图5：使用TriStar系列气体物理吸附仪测试得到的某原料药吸附等温线

图6：某原料药的B.E.T比表面积计算结果

结论

原料药API的比表面是需要关注的重要参数之一，直接影响着原料药的均匀性、流动性和溶出度等性能，从而影响药物在体内的崩解、溶解和吸收。通过气体物理吸附的静态体积法，使用氮气作为吸附气体测试出在液氮温度下原料药的吸附等温线，结合B.E.T方程即可计算出原料药的比表面积。

麦克仪器公司的Gemini系列和TriStar系列气体物理吸附仪可为原料药的气体物理吸附测试提供高精度、高效率和高标准测试结果，还可配置满足21 CFR Part 11要求的confirm版本软件，其验证、安全、审计追踪、报告等功能可有效确保数据的安全性、真实性和完整性。

关于麦克仪器公司

麦克仪器公司是提供材料表征解决方案的全球厂商，在密度、比表面积及孔隙度、粒度及粒形、粉体表征、催化剂表征及工艺开发等五个核心领域拥有仪器和应用技术。

麦克仪器公司成立于1962年，总部位于美国佐治亚州诺克罗斯，在全球拥有400多名员工。公司同时具备丰富的科学知识库和内部生产制造，为石油加工、石化产品和催化剂、食品和制药等多个行业，以及下一代材料例如石墨烯、MOF材料、纳米催化剂和沸石等表征提供高性能产品。公司设有Particle Testing Authority（PTA）实验室,可提供商业测试服务。

战略收购富瑞曼科技有限公司（Freeman Technology Ltd）和PID公司(PID Eng & Tech)，也反映公司一直致力于在粉体和催化等工业关键领域提供优化、集成的解决方案。