一种满足口服固体制剂连续化、柔性化及密闭生产的锤式粉碎系统的选择与设计

Sara Zhou 凡度机械科技 

       口服固体制剂原辅料的前处理在粒径分布面临的挑战是达到尽可能高的分布精度，以期在之后的制剂工艺中保持恒定的活性成分含量稳定。除了为产品定制的转速范围而特别设计的的微粉化外，活性成分和辅料的温度保持、晶型稳定对于奠定口服固体制剂后端的制粒、压片、胶囊填充奠定基础，口服固体制剂前世之微粉化处理工艺至关重要。除尘之外，前处理可以通过无尘投料或自动上料系统解决粉尘和健康、环保问题，尤其是针对职业暴露等级(Occupational Exposure Band ,OEB）高级别的诸如抗肿瘤、激素、毒性药品的微粉化处理，如此一来，口服固体制剂前处理的模块化、柔性化、连续化、密闭生产工艺显得尤为迫切。

在传统工艺中，微粉化往往是将API活性成分及辅料通过传统的20B/30B动静齿轮粉碎形式将活性成分在强势内形成涡旋混合气流。不同尺寸、形状和性质在腔室内通过摩擦和碰撞，不断往复，直至达到筛网孔径细度。此过程在建立在不考虑粉碎过程中对温升、OEL值、密闭性、晶型保护等诸多因素，结果是原料药活性成分的晶型被破坏；温升造成活性成分物性、化性变化；操作人员健康受到挑战；洁净区污染受到威胁。

      凡度无尘口服固体粉碎系统引用全球公认的先进的无菌锤式粉碎机头（Hammer Mill-FD400型）作为粉碎核心部件，改善上述锤式粉碎过程中的粒径分布和晶型；同时在原有的磨头技术基础上，通过外壁接触冷却并进行降温，保证连续化上料/投料过程中的温度恒定。活性药物成分可以通过真空输送或手套箱投料进入设备，根据产品特性，通过调节粉碎机的转速，以期达到最佳的粒径要求。物料通常在粉碎机内停留几秒钟, 即可达到所需的均匀分布，无须滞留在腔室内，在进入粉碎腔室前端，可采用定量给料装置，保证物料进入腔室粉碎的稳定和均匀；粉碎下端一般采用IBC周转桶以方便与混合机柔性对接，中间体物料往往在下端柔性连接一个可以称量分装机构，根据需要，整个锤式粉碎机组内部可以加入氮气进行惰化。

        口服制剂的连续生产首先是减少了复杂的清洗步骤和中间产物的停放时间，同时，由于生产效率的提高，凡度锤式口服固体制剂粉碎机的尺寸在传统的粉碎机组基础上大大缩小。同时根据需要，可以采用静态的或旋转喷嘴清洗装置，喷嘴可设计为可伸缩的，以方便达到容器内的所有区域。清洗结束后可以通过热空气吹洗，彻底干燥设备，以备下次使用，这也是该锤式粉碎机密封对一定压力的气体进入面临的挑战。

然而，并非所有的活性成分和辅料都适合采用连续工艺生产，而且从批次式工艺发展为连续工艺需要较高的启动资金—工艺设备，工艺分析PAT 系统和可控化系统的首笔投资很高—往往高于经济条件所能允许的。同时，活性成分通常要以经过验证的工艺进行生产，因此，在制药行业，固体制剂通常仍然以经典的批次式工艺生产。

 粉尘控制方面，在保证进出料严格密闭情况下，需要考虑到腔体压力的释放和内部气流的流通。凡度在原有的锤式粉碎磨头基础之上引用了负压除尘装置，是带自动回吹系统的除尘过滤装置。该装置在出料口附近产生了负压，加速了物料的向下流动；内部的除尘过滤器每隔一段时间会被回吹的气压脉冲自动清理，这保证了过滤腔体内始终是干净的，被吸出的物料也会回到料桶，不会造成浪费。气动控制系统是直接连接过滤腔体之上，因此整个过滤系统完全独立运作而不受干扰；除尘系统通过PLC控制调节反吹和除尘时间、间隔时间等参数，满足不同粒径物料需求。 

       近年来, 药物的活性程度的不断提高（所谓HPAPI，高效活性药物成分），这导致生产人员必须受到特别的初级和次级措施的保护。此外，因为很少量的药物就有很高效的作用，必须要避免它与其它物质的交叉污染。凡度无尘口服固体粉碎系统经过优化, 物料上料采用密闭的真空输送方式，以达到无尘、连续、密闭标准的要求，以达到要求的工作场所规定的阈值。轴密封采用气密封或者气流吹洗，以防止产品泄漏出设备，并减少密封件的磨损。

       按照质量源于设计（QbD）的理念，密闭性应作为高活性药物生产工艺设备设计的一部分，就机械构造而言，满足高活性药物进行粉碎而设计的由密闭粉碎机及相关辅助设备组成的密闭粉碎系统，采用了密闭隔离、负压控制、密闭传输、袋进袋出（BIBO）、WIP清洗等防尘和密闭技术，可实现OEL<10 µg/m3甚至更高级别要求的高活性药物的粉碎操作。但药物制剂实际检测的OEL水平与产品工艺配方、甚至粒度等性质有关，针对不同的药物，同一设备可能会达到不同的OEL值，所以针对某一药物，设备能达到的密闭性能需要以检测结果进行确定。