本文摘要

在抗体制剂中作为填充剂的甘露醇，可以为冻干粉饼赋形，防止坍塌。但由于其结晶类型的不同，多种形态的甘露醇对稳固冻干蛋糕结构的作用都不相同，进而影响最 终药物制剂的稳定性。

本文结合具体案例，介绍利用马尔文帕纳科Empyrean锐影X射线粉末衍射仪，在XRPD变温室中模拟冻干的过程，帮助筛选最 佳的冻干条件。

01丨背景介绍

甘露醇通常用作抗体制剂中的填充剂，可以为冻干粉饼赋形，防止坍塌。甘露醇其结晶类型有α-、β-、δ-甘露醇、半水合甘露醇和无定形甘露醇。结晶甘露醇有助于形成更稳固的蛋糕结构，但无定型甘露醇却没有这个作用。半水合甘露醇会将结合的水分子释放到蛋糕结构中，反而会降低药物制剂的稳定性。

本文在XRPD变温室中模拟冻干的过程，模拟实验速度快，需要的样品量少，用于帮助筛选最 佳的冻干条件。研究了几个关键的过程参数，包括冻干过程的退火温度和温度变化速率。

02丨实验设置

马尔文帕纳科Empyrean 锐影系统配置Anton Paar CHC+低温潮湿箱，控制冻干循环期间的退火温度和加热/冷却速率。Cu-Kα 源反射模式，PIXcel3D探测器，扫描2θ 角度9-28◦范围内的信号，室温下分析材料的结晶相。为提高测量的重现性，防止内壁上水凝结成冰，每次测试序列开始后向变温室通适量氮气。

初始在-50◦C进行冻干，扫描一次。当加热到特定的退火温度后，在同一温度下连续扫描三次并调整步长。使用Highscore Plus 软件进行数据分析。调整弯曲因子（bending factor）和间隔数（granularity），进行自动背景校正。晶体结构数据来自Cambridge Structural Database (CSD)和Inorganic crystal structure database (ICSD)，识别 β-甘露醇，半水合甘露醇，δ-甘露醇和六边形冰晶对应的峰。

03丨实验结果

• 退火温度对结晶态的影响：
  

图1：抗体样品1在不同退火温度下形成的结晶态。温度变化速率：左图 1◦C/min；右图10◦C/min。虚线为多次分析的均值。

• 温度变化速率对结晶态的影响

图2：不同温度变化速率对最 终冻干物结晶态的影响及XRPD变温室和实验室冻干物的比较。绿、棕、粉分别对应半水合甘露醇、β-甘露醇和δ-甘露醇。温度变化速率（a）10℃/min；（b）1℃/min；（c）实验室冻干物，1℃/min。

结论

Conclusion

虽在实验中没有找到最理想的、不含水合甘露醇的冻干过程条件。在甘露醇开始结晶的退火阶段，优化的过程参数也只是将无水甘露醇的比例提高了一些。但后续的干燥步骤有助于进一步促进甘露醇向无水相的转化。

本文展示了在XRPD变温室内模拟冻干过程的可行性，是深入研究结晶成核过程和冻干过程中相演化的有力工具。

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