乳化分散法制备聚乳酸微球  ，溶剂挥发法制备聚乳酸微球 ，IPO 制备微球

微球(microspheres) 是一种以适宜高分子材料 为载体包裹或吸附药物而制成的球形或类球形的微 粒 ,其中聚乳酸(PLA poly) 和乳酸/ 羟基乙酸共聚物 (PL GA poly) 是近些年来常采用的控释给药系统的 载体材料之一 ,如微球制剂、植入剂等 ,最早用于牙 科和骨科。二者均为人工合成高分子材料 ,可在体 内缓慢降解 ,最终产物是二氧化碳和水。一般而言 , PL GA 的降解速度快些 ,为 1 个月左右 ,PLA 的降解速度慢些 ,一般为 3 个月以上。PLA 是由 d , L , 或 d , L2乳酸单体链式聚合而成 ,或由乳酸二聚体开环 加成共聚而得 ,也可由丙交酯开环加成共聚而得。 PL GA 是乳酸与羟基乙酸以不同比例嵌段共聚而 成。相对分子质量是通过链转变试剂 (例如 ,乳酸) 的多少来控制的。不同组成比例的聚合物 ,其内在 粘度从 0. 1～1Pa·s 不等。通过分子排阻色谱技术 以测定其聚合度和相对分子质量 , 13 C2NMR 则可以 测定其构成比。PLA 和 PL GA 释药时间长 ,生物相 容性好 ,为很好的长效载体材料。

PLA/ PLGA 微球乳化分散制备技术 2. 1 微球制备方法简介 微球制剂制备方法有乳 化分散溶剂挥发法、凝聚法、聚合法、喷雾干燥法等 , 以乳化分散溶剂挥发法最常用。PLA/ PL GA 作为 载体材料制备微球 ,溶剂挥发法应用十分广泛。影响微球性质的因素主要有 :药物的溶解性、有机溶剂 的性质、有机溶剂的扩散速度、温度、聚合物的组成、 聚合物的粘度和载药量[1 ] 。这种方法对一些免疫 抑制剂[2 ] 、抗炎药物[3 ] 、抗癌药物、麻醉药、类固醇 类药物和避孕药是比较成功的。随着制剂水平的提 高 ,水溶性药物用这种方法也取得了较好的包封效 果 ,例如 ,蛋白质类药物、肽类和疫苗[4 ]等。

溶剂的选择 聚乳酸微球一般采用 O/ W 型 制备方法。常用的挥发性溶剂应在水中微溶 ,溶解 度 < 10 % ,且正常沸点低于 100 ℃,一般采用二氯甲 烷、三氯甲烷、丙酮、氯乙烯、乙酸甲酯和乙醚。最常 用的挥发溶剂为 CH2Cl2 ,在水中溶解度约为 2 % ,正 常沸点 38. 5 ℃。在溶剂挥发法工艺中 ,聚合物在界 面的迅速沉积对成囊具有重大作用。在 CH2Cl2 中 加入较易溶于水的丙酮、甲醇或二甲亚砜作潜溶剂 , 增大聚合物在界面的沉积速率 ,可提高微球的包封 率 ,此外 ,乙醇也可用作潜溶剂。Bodmeier 等考察 了不同有机溶剂对微球制备的影响。他们分别用二 氯甲烷、氯仿、苯、丙酮、二甲基亚砜和乙醇作为有机 溶剂制备微球。结果发现 ,二氯甲烷制备微球的载 药量为 23. 3 % ,而氯仿和苯分别为 0. 4 %和 0. 2 % , 丙酮、二甲基亚砜和乙醇不能形成微球。另外还考 察了混合溶剂对微球载药量的影响 ,结果表明 ,加入 能与水混溶的助溶剂如丙酮和甲醇可以提高载药 量 ,这是由于助溶剂能够加速 PLA 的沉淀。 

水不溶或水难溶药物微球的制备及相关性质 O/ W 型溶剂挥发法制备水不溶或难溶药物的微 球是比较成功的 ,如氯丙嗪、泼尼松龙和氢化可的 松。表面活性剂的浓度、溶剂挥发的速度、溶剂的类 型以及聚合物材料的相对分子质量对微球的理化性 质、包封率和释药特性的影响已有报道[5 ] ,羟丙甲 基纤维素( HPMC) 浓度的增大 ,搅拌速度的增加 ,分 散能量的增大均使得有机相在水相中的分散程度增 大。固定水相体积、转速和聚合物的相对分子质量 , 随着有机相体积的增加 ,制得微球的平均粒径逐步 减少 ,原因是有机相体积的增加 ,减小了内相的粘 度 ,从而导致粒径变小。 有学者评估了溶剂挥发法制备微球的 3 个制备 参数对吲哚美辛微球的影响[6 ] 。这 3 个参数分别是 水相中 PVA 的浓度、搅拌速度和有机相与水相体积 比。作者发现 ,当 PVA 浓度为 0. 5 %时 ,搅拌速度对 包封率的影响很大 ,载药量的变化范围为17. 5 %～ 95 %。 有机溶剂从微球中去除的速度影响微球的物理

制备方法：

1. 将PLA微球溶于二氯甲烷中，将表面活性剂溶于水中。

2. 将水相缓慢加入有机相中

3. 开启设备，设定转速800-2000rpm，时间3-5min

4. 得到的微球进行挥发，显微镜及激光粒度仪进行测试

关键影响参数：

油水比

表面活性剂类型

表面活性剂浓度

微球分子量大小

不同设备及转速影响

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