1引言

2月22日，北京市疾控中心发布消息，当前北京市流行的流感病毒中，甲型流感病毒感染占绝对优势，其中甲型H1N1亚型占64%，甲型H3N2占35%，乙型流感占1%。据某搜索指数，近七日以来，“甲流”的搜索及报道量呈显著上升趋势，仅2月24日，就有69417的搜索量。[1,2]甲流横行，接种流感疫苗可预防甲型流感。

目前,甲流疫苗主要有三种类型：全病毒灭活疫苗［Influenza Vaccine（Whole Virion）,Inactivated；InfV-W］、裂解灭活疫苗［Influenza Vaccine（Split Virion），Inactivated；InfV-Sp］和亚单位灭活疫苗［Influenza Vaccine（Subunit），Inactivated；InfV-Su］等。

根据疫苗生产是否加入佐剂，又分为有/无佐剂疫苗。流感疫苗研究中应用到的佐剂主要有铝佐剂（氧化铝、氢氧化铝、磷酸铝）、MF59、LTK63、新型佐剂等，甲流疫苗常用的佐剂为铝佐剂。[3,4]

2铝佐剂粒径检测

铝佐剂是第一个被批准用于人体的疫苗佐剂，用于增加机体对于疫苗的反应，特别是增强抗体的产生，改善由于年龄、疾病或其他原因导致疫苗反应能力降低的问题。在免疫过程 中，通过将抗原吸附到佐剂上，使得抗原被携载进入机体从而诱导产生免疫应答。采用铝佐剂类型，往往会用氢氧化铝或者磷酸铝。氢氧化铝是一种表面只有羟基基团的层状晶体，以纤维粒子形式存在，这种粒子聚集后以松散的形式存在，大小约1-10μm，只有佐剂颗粒的外层可以和抗原结合。磷酸铝佐剂是羟基磷酸铝复合物，为无定形结构，初始颗粒的是直径为50nm的盘状结构，然后形成大约3μm左右的松散粒子。

影响铝佐剂应答反应的因素包括抗原佐剂的吸附率、吸附强度、佐剂颗粒大小及均一性，其中佐剂颗粒大小可影响对抗原的提取、转运及与抗原相互作用。[5]此外，还需关注过小的颗粒浓度，如果过小颗粒浓度过多，如低于100nm，几十纳米左右，那么注入体内后可以穿过人体内大部分细胞屏障，到达的人体部位更多更广，由此造成的毒副作用会增加。在去年，辉瑞团队撰写的关于《铝佐剂疫苗的悬液性质及表征》章节中，也提到了通过LumiSpoc关注小颗粒浓度。[6]

疫苗在实际应用过程中，常用冷藏方式保护疫苗免于高温破坏，但也有使疫苗暴露于过低温度的风险。含铝佐剂的疫苗在经冷冻后效价降低明显。正常情况下，佐剂与抗原结合在一起。冻融后，佐剂与抗原之间的结合键会被破坏，导致佐剂与抗原脱离。分离的佐剂，会逐渐聚集，形成较大较重的颗粒，并慢慢沉淀于底部。失去佐剂的抗原，免疫原性大大降低、免疫效果大打折扣，疫苗也就失去了应有的预防作用。同时，游离佐剂形成的大颗粒物质，还会导致免疫副反应的发生几率升高[7]。因此，对于铝佐剂大颗粒的监控，大颗粒的控制也是稳定工艺和避免不良反应的监控要点。

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