1均一性与稳定性控制

目前，大约40%的已批准上市的药物和90%正在开发中的药物，是由难溶性分子组成，属于生物药剂学分类系统（BCS）中的Ⅱ类和Ⅳ类。一些已上市的药物中仍存在溶解度差、渗透性低、代谢快、安全性和耐受性差等问题，限制了其在临床中的高效应用[1]。将药物开发成纳米尺寸的制剂有助于增强许多水溶性差药物的生物利用度和溶解度。市场上已有多种纳米药物剂型，如纳米粒、纳米晶体、微乳、脂质体、脂质乳。其中，纳米晶制剂占有很大比例。

药物纳米晶是将药物粒径降低至纳米级，当药物以纳米尺寸存在时，可高效提高难溶性药物的溶解度和溶出速率，减少给药体积、降低毒副作用，提高生物利用度。另一方面，20-1000 nm 范围内的纳米晶尺寸可以显著提高难溶性药物的粘液穿透、内吞作用和跨膜转运，极大地影响纳米晶在胃肠道的口服吸收效率，提高其口服生物利用度[2]。

在生产纳米晶的过程中，由于表面积增大，使得体系形成热力学不稳定体系，容易发生晶粒聚集以降低体系自由能的现象，需要添加稳定剂减少药物晶体的聚集，提高产品稳定性。对纳米晶药物进行稳定性分析可以筛选分散剂配方。

Alpharmaca

奥法美嘉平台提供整套的纳米晶药物均一性和稳定性的解决方案，可用于快速评估、优化光刻胶色浆纳米晶的配方和工艺：砂（珠）磨机、高压微射流均质机对纳米晶药物进行分散均质处理、Nicomp粒度分析仪分析平均粒径、AccuSizer颗粒计数器分析大粒子浓度，Lum稳定性分析仪快速分析纳米晶药物稳定性，Entegris-ANOW滤芯过滤杂质及大颗粒。

2纳米晶药物制备方法

纳米晶药物目前主要的制备方法包括“Bottom-up”技术和“Top-down”技术及两者联用技术，联用技术又分为 NanoEdge 和 SmartCrystal技术, 其中 SmartCrystal 技术包含了不同的专利,由数种技术组合而得（H69：即沉淀−高压均质组合技术；H42：即喷干技术与高压均质技术联用；H96：即冻干技术与高压均质技术联用；CT：介质研磨法−高压均质组合法)，可以最大限度地减小药物纳米晶体的粒径。[3]

“Top-down”技术又叫分散法，指通过机械力使大的药物颗粒减小至纳米级颗粒的方法，主要包括介质研磨法和高压均质法，Bottom-up技术亦称为“沉淀法”（PrecipitationTechnique），基本原理是从药物的过饱和溶液中沉淀出药物纳米晶体，可细分为溶剂-反溶剂沉淀法、超临界流体法、溶剂蒸发和喷雾干燥法等。

分散法通过物理方法（研磨与高压）将大粒径药物晶体粉碎至纳米尺寸，通过这种方式获得的纳米晶药物粒径分布较窄，且可控（可以通过研磨时间的长短，实现不同药物粒径）。另外由于过程中不需要有机溶剂，整体操作简单，工艺重现性好，易于工艺放大及进一步产业化。成为了整个纳米晶工艺中问世最早，却一直沿用到今的工艺，经久而不衰[4]

无论是通过何种方法制备纳米晶药物，后续都需要对其平均粒径、尾端大颗粒、稳定性进行检测来筛选配方，PSS的Nicomp粒度分析仪可用于测试平均粒径、AccuSizer颗粒计数器可用于测试过大颗粒浓度、Lum稳定性分析仪可用于快速筛选在不同工艺制备下纳米晶药物的稳定性。

图1 光刻胶用色浆均一性解决方案

3纳米晶药物粒度控制

湿法介质研磨和高压均质是常见的纳米晶制备方法，在纳米晶药物的生产上应用广泛，且均已有上市药品。介质研磨法可适用于油水均不溶药物的纳米晶体制备，该方法制备出的产品粒径分布较窄、粒度均匀，但在制备中可能会由于研磨罐与研磨介质之间的碰撞摩擦导致的尾料损耗会有产品污染的情况，因此不适用于注射途径给药及用于治疗慢性疾药物的制备。[5]

HM&M珠磨机

常见分散方法的球磨法或砂磨机，在分散时物料、磨珠与机体之间的撞击会对纳米晶颗粒造成损伤，磨损的材料进入物料中会变成难以除去的杂质，这对纳米晶的纯度产生不利的影响，此外，机械力过大时局部升温过快，也会导致物料的不稳定，日本HM&M珠磨机的UAM机型采用离心分离机分离珠粒，可使用Φ15μm ~ 1mm的珠粒。珠磨分散加工亚微米至纳米级颗粒，是一台多用途珠磨机。可用于研磨200纳米或更少的API制药化学品，具有低污染，低损伤的特点。可以以更小的粒子损伤对物料进行分散，获得粒子原有特性无损的产品。磨珠磨损少，能减少污染量。结构设计上，易于更换磨珠，拆卸和清洗也十分方便。

HM&M利用离心力制造的珠料分离机，已获得了日本政府颁发的“制造业杰出大师奖”和“科学技术奖”。

图2 HM&M珠磨机